ราวปี พ.ศ. 2538-2539 พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร มีพระราชดำริให้ดำเนินการซ่อมพระตำหนักใหญ่ วังสระปทุม โดยมี ผศ.ดร.พิบูลย์ จินาวัฒน์ เป็นวิศวกรโครงการ ทำการซ่อมแซมเพื่อรองรับการใช้งานเป็นพิพิธภัณฑ์ โดยวัตถุประสงค์ในการซ่อมครั้งนี้คือการ “เพื่อแก้ไขปัญหาโครงสร้างที่ชำรุด และเสริมความมั่นคงแข็งแรง” โดยทำการแก้ไขปัญหาโครงสร้าง รวมทั้งแก้ไขปัญหาน้ำท่วมขังในชั้นใต้ถุน มีปัญหาความชื้นน้ำฝนรั่วซึมจากชั้นหลังคาและปัญหาพื้นเฉลียงภายนอกทรุด และจัดเตรียมงานระบบไฟฟ้าเพื่อรองรับการใช้งานในอนาคต
การบูรณะปรับปรุงเพื่อจัดสร้างพิพิธภัณฑ์ สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ในปี พ.ศ.2543 พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศรฯโปรดเกล้าฯ พระราชทานวังสระปทุมให้กับ สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้าฯ พร้อมทั้งทรงมี “พระราชดำริ” ให้จัดทำพระตำหนักใหญ่เป็น “พิพิธภัณฑ์” เพื่อเฉลิมพระเกียรติ สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า โดยมีพระราชดำริว่า
หลังจากที่สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้าฯ ได้รับพระราชทานวังแล้ว จึงทรงตั้ง “มูลนิธิสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า” ขึ้นเพื่อดำเนินงานอย่างจริงจัง โดยประเด็นหลักในการบูรณะ คือ การ “ปะติด ปะต่อ” เพื่อฟื้นคืนสภาพงานสถาปัตยกรรมภายในของพระตำหนักให้ย้อนกลับไปสู่ครั้งที่สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าทรงประทับอยู่ โดยนำแนวความคิด “Living Museum” มาใช้ คณะทำงานได้เริ่มทำงานในปี พ.ศ.2548 ภายหลังจากตั้งมูลนิธิสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าขึ้นแล้ว การทำงานในขั้นแรก คือ การสืบค้นข้อมูล จนได้พบเอกสารการสำคัญที่ช่วยให้เข้าใจในเรื่องการสันนิษฐาน การวางผังของห้อง และ การประดับตกแต่งภายใน ได้แก่ เอกสารสั่งซื้อเครื่องเรือนจากห้าง Maple & Co. ประเทศอังกฤษ เอกสารรับสินค้าที่ท่าเรือ และภาพถ่ายเก่า จากหอจดหมายเหตุแห่งชาติ ซึ่งหลักฐานชิ้นนี้ช่วยในการขยายผล และทำให้การสันนิษฐานรูปแบบในการบูรณะ มีความชัดเจน ใกล้เคียงความจริงมากขึ้น
ข้อมูลอีกส่วนหนึ่ง ที่ช่วยเหลือในการสันนิษฐานรูปแบบ คือ วัตถุที่ยังหลงเหลืออยู่ที่พระตำหนักใหญ่ เช่น โครงเครื่องเรือน ม่าน โคมไฟ ก็ได้ทำการสำรวจสภาพและจัดทำทะเบียนโบราณวัตถุ และภาพถ่าย เมื่อได้ข้อมูลทั้งสองส่วนนี้ ทั้งเอกสารและวัตถุ จึงนำมาประมวลผลและสันนิษฐาน ตั้งแต่สันนิษฐานผัง เพื่อการจัดวางเครื่องเรือนของห้อง สันนิษฐานรูปแบบเพื่อการบูรณะสิ่งของที่ชำรุด และ ประกอบการเขียนแบบสันนิษฐานสำหรับของที่ไม่มีอยู่แล้ว เมื่อได้ข้อสรุปของการสันนิษฐานรูปแบบทั้งหมดแล้ว จึงดำเนินการตามหาผู้ผลิตที่สามารถผลิตได้ โดยเดินทางไปถึงห้างเมเปิ้ล แอนด์โค ตลอดจนสถาบันต่างๆในประเทศฝรั่งเศส ซึ่งเป็นต้นทางการผลิต
โดยการบูรณะพระตำหนักใหญ่ให้คืนสภาพดังเดิม ใช้หลักการในการพิจารณาการบูรณะที่ว่า
ส่วนที่เป็นของเดิมที่ใช้ได้ เช่น โครงไม้ของเครื่องเรือนต่างๆ ซึ่งมีความคงทนถาวร ก็ได้บูรณะด้วยการนำมาขัดผิว ทำความสะอาด ทำสีใหม่ตามกรรมวิธีของช่างและทำสีทับลงไปอีกครั้งเพื่อให้หมองเหมือนของเก่าที่มีอายุการใช้งานแล้ว และนำเข้าติดตั้ง ณ ตำแหน่งเดิม
สิ่งใดมีของเดิมเหลืออยู่เป็นตัวอย่าง แต่ได้หมดสภาพไปแล้ว เช่น งานผ้า ผ้าม่าน และ Tapestry ก็ใช้การศึกษาและเทียบเคียงจากสิ่งที่หลงเหลืออยู่ เช่น เศษผ้าที่พับอยู่ใต้เครื่องเรือน ภาพถ่ายเก่า และรายการสั่งซื้อ จากนั้นจึงหาประเทศที่สามารถผลิตและแหล่งที่ผลิต สั่งผลิต และนำมาติดตั้งแทนของเดิม
ส่วนที่ขาดหายไป เช่น โคมไฟ ได้สืบค้นจนพบว่า สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าได้อุทิศถวายเป็นพุทธบูชา ประดับในพระวิหารวัดปทุมวนารามแล้ว ผศ.สุรชัย ก็ได้ทำการเขียนแบบ และจัดทำขึ้นใหม่เพื่อติดตั้ง ณ ตำแหน่งเดิม ขั้นตอนการบูรณะทั้งหมดนี้ก็เป็นไป เพื่อให้พระตำหนักใหญ่ได้คืนชีวิต เป็น “Living Museum” ที่สมบูรณ์ เสมือนครั้งที่สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้ายังทรงพระชนม์ชีพอยู่ และเพื่อจะได้เป็นแหล่งศึกษาพระราชกรณียกิจ ของสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าที่สมบูรณ์และถูกต้อง เพื่อเป็นแบบอย่างแก่อนุชนต่อไป
นอกจากกการ “ปะติดปะต่อ” สถาปัตยกรรมภายในแล้ว ยังมีการเพิ่มสิ่งอำนวยความสะดวกให้กับตัวพระตำหนัก ได้แก่ ระบบปรับอากาศ การจัดทำห้องสุขาเพิ่มเติม การติดตั้งระบบลิฟท์โดยสาร ระบบป้องกันอัคคีภัย และระบบนิรภัยเพื่อให้ได้มาตรฐานพิพิธภัณฑ์ ในขณะเดียวกันก็ได้มีการบริหารจัดการพื้นที่รอบข้าง วางระบบเส้นทางการสัญจร เส้นทางการเข้าออกและจัดสร้างอาคารใหม่และปรับปรุงการใช้งานอาคารเก่าหลายหลังเพื่อรักษาความปลอดภัยของเขตพระราชฐานที่ประทับและรองรับการเปิดเป็นพิพิธภัณฑ์ที่ครบวงจร มีการบริหารจัดการผู้เข้าชมทั้งยังเพื่อลดภาระน้ำหนักการใช้งานบนพระตำหนักใหญ่ที่จะก่อให้เกิดความเสียหายกับตัวอาคาร
พิพิธภัณฑ์สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า เปิดทำการเมื่อวันที่ ๑๗ ธันวาคม พ.ศ.๒๕๕๑ โดยสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา สยามบรมราชกุมารี เสด็จฯเป็นองค์ประธานเปิดพิพิธภัณฑ์ และนิทรรศสายธารประวัติ สว่างวัฒน์พิพิธภัณฑสถาน และพิพิธภัณฑ์ได้เปิดดำเนินการและจัดนิทรรศการหมุนเวียนในทุกๆปี จนถึงปี ๒๕๕๔-๒๕๕๕ จึงได้จัดนิทรรศการเรื่อง “บรมกษัตริย์วัฒนสถาน” เพื่อเฉลิมพระเกียรติ พระบาทสมเด็จพระชนกาธิเบศร ในโอกาสเจริญพระชนมพรรษา ๘๔ พรรษา และ ในวันที่ ๒๗ เมษายน พ.ศ.๒๕๕๕ พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศรฯ พร้อมด้วยสมเด็จพระบรมราชชนนีพันปีหลวง เสด็จฯมาทอดพระเนตร “พิพิธภัณฑ์สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า” และนิทรรศการ “บรมกษัตริย์วัฒนสถาน”นับเป็นพระมหากรุณาธิคุณ นำความปลื้มปิติสู่คณะผู้ทำงานอย่างหาที่สุดมิได้
ในปี พ.ศ.๒๕๖๐ หลังจากพิพิธภัณฑ์เปิดทำการมาได้แล้ว ๙ ปี อาคารโดยรวมก็มีการเสื่อมสภาพตามอายุเวลา และเกิดปัญหาที่พื้นไม้ภายในพระตำหนักมีสภาพชำรุดเนื่องจากการใช้งาน ในขณะเดียวกันสภาพ ประกอบกับภายหลังประสบปัญหาโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) ทำให้พิพิธภัณฑ์จึงได้ทำการปิดปรับปรุง เพื่อความพร้อมในการเปิดหลังภาวะปัญหาโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19)
อนึ่ง ในการจัดกิจกรรมของพิพิธภัณฑ์และมูลนิธิ เช่น การจัดนิทรรศการหมุนเวียน คือ “การสืบทอดพระราชจริยวัตร” พระราชกรณียกิจ จากรุ่นสู่รุ่น จาก สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าสู่สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้าฯ จากพระเปตามหัยยิกาสู่พระปนัดดา ทั้งหมดนี้ส่งผลให้ “พิพิธภัณฑ์สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า” เป็น Living Museum ที่แท้จริง ที่เป็นทั้งพิพิธภัณฑ์ที่ใช้สถาปัตยกรรม แสดงพระราชจริยวัตรของสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าให้เป็นแบบอย่างแก่อนุชนรุ่นหลัง และจัดแสดงพระราชจริยวัตรของเจ้านายในราชสกุลมหิดล ที่สืบทอดพระราชจริยวัตรของสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ให้เป็นแบบอย่างแก่มหาชน นอกจากนี้ “มูลนิธิสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า” ยังได้รับยกย่องจากกระทรวงวัฒนธรรม ให้เป็นมูลนิธิเผยแพร่วัฒนธรรมดีเด่น ให้ได้รับทุนอุดหนุนจากสำนักงานสภาพัฒนาการเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ ให้เป็นมูลนิธิติดดาวอีกด้วย
