พระตำหนักใหญ่ วังสระปทุม สร้างขึ้นในช่วงต้นรัชกาลพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว เป็นที่ประทับของสมเด็จพระศรีสวรินทิรา บรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า และสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก โดยสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าทรงกำหนดผังอาคารให้นายเปาโล เรเมดี สถาปนิกชาวอิตาเลียนประจำกรมโยธาธิการเขียนแบบตามพระราชประสงค์ เป็นอาคารโครงสร้างคอนกรีตเสริมเหล็ก สูงสองชั้น มีผังรูปสี่เหลี่ยมยาวขนานคลองแสนแสบ สอดคล้องกับทิศทางแดดลม มีรูปแบบสถาปัตยกรรมแบบคลาสสิคที่เรียบง่าย สง่างาม ใช้มุขระเบียง มุขบันได และมุขที่เทียบรถยนต์พระที่นั่ง สร้างความสง่างาม สะท้อนถึงพระราชนิยมในสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าและสมาชิกในราชสกุล มหิดล ที่ทรงเน้นอัตถประโยชน์ ความประหยัด และการธำรงพระเกียรติตามพระราชอิสริยยศ ตลอดจนการปรับประยุกต์สถาปัตยกรรมและมัณฑนศิลป์แบบตะวันตกให้สอดคล้องกับภูมิอากาศของสยาม จึงถือเป็นมรดกทางสถาปัตยกรรมที่ทรงคุณค่าอย่างยิ่งทั้งทางด้านประวัติศาสตร์ ศิลปะ และสถาปัตยกรรม

  พระตำหนักใหญ่ วังสระปทุม เป็นที่ประทับในสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าตราบจนเสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. ๒๔๙๘ หลังจากนั้นอาคารจึงยุติการใช้งานเป็นที่ประทับ และได้รับการดูแลโดยสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนีสืบมา จนถึงพ.ศ. ๒๕๔๓ พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานวังสระปทุมให้เป็นที่ประทับของสมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ สยามบรมราชกุมารี พร้อมพระราชดำริให้จัดพระตำหนักใหญ่เป็นพิพิธภัณฑสถาน เพื่อเป็นเครื่องเฉลิมพระเกียรติ เป็นศูนย์การเรียนรู้ซึ่งแสดงพระราชกรณียกิจในสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า อันเป็นแบบอย่างอันดีงามแห่งการดำรงชีวิตที่อำนวยประโยชน์สุขแก่คนหมู่มาก สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ จึงทรงดำเนินการอนุรักษ์อาคารตามพระราชประสงค์ โดยในชั้นต้นโปรดเกล้าฯ ให้ทำการบูรณะอาคาร เสริมความแข็งแรงของโครงสร้าง และติดตั้งงานระบบอาคารสมัยใหม่ โดยรื้อฟื้นรูปแบบสถาปัตยกรรมให้คืนสภาพดั้งเดิม ต่อมาใน พ.ศ. ๒๕๔๘ จึงทรงตั้งมูลนิธิสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าขึ้น เพื่อดำเนินการจัดตั้งพิพิธภัณฑ์สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้าขึ้นที่พระตำหนักใหญ่ ตามแนวความคิดพิพิธภัณฑ์ที่มีชีวิต (Living Museum) ที่สมบูรณ์ เพื่อเป็นแหล่งเรียนรู้ที่มีความงดงาม มีเนื้อหาการจัดแสดงที่ถูกต้องทันสมัย จัดบรรยากาศการตกแต่งและสภาพภายในพระตำหนัก ให้ย้อนกาลเวลาไปยังช่วงรัชกาลพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว โดยการสัมภาษณ์ข้อมูลจากคนเก่าแก่ในวังสระปทุม การสำรวจสภาพพระตำหนักใหญ่อย่างละเอียด การค้นคว้ารวบรวมเอกสารจดหมายเหตุและภาพถ่ายโบราณจากแหล่งเอกสารต่างๆ แล้วจึงปรับปรุงอาคารให้มั่นคงแข็งแรง มีงานระบบสมัยใหม่เท่าที่จำเป็นแก่การใช้งาน โดยออกแบบให้กลมกลืนไปกับรูปแบบการตกแต่งของเดิม วางผังห้องและการจัดออกแบบปรับปรุงเครื่องเรือนให้ถูกต้องตามข้อมูลทางประวัติศาสตร์ โดยพระราชทานแนวทางในการอนุรักษ์ว่า ไม่ได้ซ่อมเพื่อให้เป็นของใหม่ แต่เป็นการซ่อมแซมเพื่อให้คืนสภาพ ใช้งานได้ดังเดิม แต่ยังคงความเก่าตามกาลเวลา เหมือนเมื่อครั้งที่สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้ายังคงเสด็จประทับ ณ พระตำหนักแห่งนี้อยู่ พิพิธภัณฑ์สมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ณ พระตำหนักใหญ่ วังสระปทุม แล้วเสร็จสมบูรณ์ เปิดใช้งานได้ในวโรกาสเฉลิมพระชนมพรรษา ๘๐ พรรษาพระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เมื่อวันที่ ๑๗ ธันวาคม พ.ศ. ๒๕๕๑

  สมาคมสถาปนิกสยาม ในพระบรมราชูปถัมภ์ โดยคณะกรรมาธิการอนุรักษ์ศิลปสถาปัตยกรรม ได้ตระหนักถึงคุณค่าทางวัฒนธรรมที่สูงยิ่งของอาคารพระตำหนักใหญ่ วังสระปทุมแห่งนี้ พร้อมด้วยการดำเนินการที่นับเป็นตัวอย่างที่ดีเยี่ยมของการอนุรักษ์ศิลปสถาปัตยกรรมตามแนวความคิดพิพิธภัณฑ์ที่มีชีวิต ด้วยความเข้าใจในคุณค่าของแหล่งอย่างดียิ่ง เป็นการอนุรักษ์ที่กอปรด้วยการตีความและการนำเสนอความหมาย ความสำคัญของประวัติศาสตร์ชาติ ผสานไปกับประวัติศาสตร์สถาปัตยกรรม การศึกษาค้นคว้าวิจัยอย่างถี่ถ้วนเพื่อสร้างองค์ความรู้ในการอนุรักษ์ที่มีการนำมาสู่การปฏิบัติอย่างเหมาะสม ตลอดจนการบริหารจัดการองค์กรที่เข้มแข็ง สร้างกิจกรรมต่างๆให้สังคมได้เข้ามามีส่วนร่วม ทำให้พระตำหนักใหญ่ วังสระปทุมเป็นแหล่งเรียนรู้ของสังคมอย่างยั่งยืน และเป็นแบบอย่างที่ส่งอิทธิพลต่อการดำเนินการที่ เกี่ยวข้องกับการอนุรักษ์มรดกสถาปัตยกรรมในวงกว้างสืบไปทั้งในภาครัฐและเอกชน

  ด้วยเหตุนี้สมาคมสถาปนิกสยาม ในพระบรมราชูปถัมภ์ จึงได้ขอพระราชทานพระบรมราชานุญาต ทูลเกล้าฯ ถวายรางวัลงานอนุรักษ์มรดกทางสถาปัตยกรรมและชุมชน ระดับดีเยี่ยม สำหรับงานอนุรักษ์พระตำหนักใหญ่ วังสระปทุม แด่สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ สยามบรมราชกุมารี